세포질의 해당대사로 생산된 ATP(에너지원)를 활용하여 무성 분열 증식하던 혐기성 단세포 생물 단계에서 미토콘드리아 유산소 에너지 대사라는 고효율적인 ATP 생산방식 덕택에 약 60~100조개의 다세포 생물로 진화 가능했던 인간에게 가장 치명적인 것은 산소 부족(저산소)이다.
우리 몸의 세포에 산소가 부족하면 HIF-1(저산소 유도인자)이 발현 또는 활성화 된다.

HIF-1이 활성화 되면,

1) 글루코스 트랜스포터(포도당 수송선: GLUT)의 양을 늘려 세포내 포도당 흡수를 증가시키고.
2) 헥소키나아제(HK)의 양을 늘려 해당과정을 항진하며,
3) 글루코스-6-인산 탈수소효소(G6PD)를 늘려 오탄당(pentos) 인산경로(PKM2)를 활성화하여 암세포의 빠른 분열 증식에 필요한 세포구성 재료인 핵산, 아미노산, 지방산 합성을 촉진하고.
4) 젖산탈수소효소(LDH)의 양을 늘려 피루브산에서 젖산으로의 변환을 촉진하고,
5) 피루브산을 아세틸 CoA로 전환시켜 미토콘드리아의 TCA회로로 투입시키게 하는 피루브산탈수소효소를 분해하는 피루브산탈수소효소키나제(PDK)를 유도하여 미토콘드리아의 산화적 인산화를 억제하고,
6) 해당과정 항진으로 세포내에 축적된 젖산을 세포 밖으로 배출시키는 모노카르복실산 트랜스포터(MCT)4를 늘리고,
7) 혈관신생을 촉진하는 혈관내피성장인자(VEGF)의 발현을 유도하고, 면역을 억제하며, 결합조직 분해를 촉진하여 정상조직으로 암세포조직의 침윤이 쉬운 환경을 조성한다.

특히, 암세포들은 빠른 세포 분열 증식 활동에 필요한 세포 구성 재료를 신속히 생산하고, 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정에서 필연적으로 발생되는 활성산소종(O2-;염증, H2O2;궤양, OH-;발암에 주로 관여)의 산화공격 위험을 피하기 위하여 산소공급이 충분한 경우에도 불구하고, HIF-1 단백질 합성을 촉진하는 PI3K/Akt/mTOR경로와 전사를 촉진하는 JAK/STAT3경로 활성에 따른 HIF-1이 과발현 되어있어 마치 저산소 상태처럼 해당대사 항진과 미토콘드리아 유산소에너지 대사(산화적 인산화)가 억제되는데, 이것을 바르부르크효과라 한다.

암세포의 일반적인 대사특성인 바르부르크효과에 의한 포도당의 해당대사 항진 산물인 젖산과 수소이온(H+, 양성자)이 세포내 고농도 축적되어 산성화되면, 해당대사에 관여된 효소들의 기능과 활성이 저하되기 때문에, 세포막의 모노카르복실산 운반체(MCT) 및 Na+/H+교환운반체(NHE)1, V형(액포형) ATPase(액포형 ATP아제) 등을 통하여 젖산과 수소이온을 세포 밖으로 배출한다. 이로 인하여 암세포조직의 종양미세환경(tumor microevironment)은 정상(pH7.4)보다 낮은 pH6점대나 심하면 5점대 정도의 산성 환경(저산소, 만성염증, 통증, 어혈, 순환장애 환경)을 띠게 된다.

그래서 암세포주변의 종양미세환경이 더욱 산성화, 만성염증화, 저산소화 될수록,
1) 기혈순환이 불량해져 혈관내피성장인자(VEGF) 발현에 따른 혈관신생이 더욱 촉진되고,
2) 암세포조직 주변의 결합조직을 분해하는 MMP효소들이 활성화되어 암세포들의 주변 침윤이 용이하도록 하며, 
3) 면역기능이 더욱 억제된다.


또한 종양미세환경이 악화될수록 암세포는 암세포들의 뿌리가 되는 암줄기세포(Cancer stemcell)로 바뀌면서 종양면역이 억제 될 뿐만 아니라, 암세포를 공격하는 면역증강법이 오히려 암줄기세포의 성장 증식과 재발 및 전이를 돕는 이른바 면역패러독스 현상이 일어나는데 그 구체적인 내용을 정리하면 다음과 같다.

1. 염증경로인 COX2/PGE2가 활성화되어
1) FOXP3 유전자가 발현되면 살해(킬러)T세포(CTL; 세포독성T세포)가  조절(억제)T세포(Treg)가 되어 면역을 억제하고,
2) 수지상세포(DC)의 IDO효소의 활성으로 살해T세포의 식량이되는 트립토판을 조절T세포의 간식인 키뉴레닌으로 바꿈으로써 면역을 억제하고,
3) 골수유래억제세포(MDSC)가 밯현되어 킬러T세포의 수용체를 발현케 하는 아르기닌을 분해하는 아르기나아제를 활성화 하여 면역을 억제한다.

4) 골수유래억제세포에는 알레르기를 일으키는 비만세포(mast cell)에서 뷴비되는 히스타민의 수용체 1, 2, 3이 있기 때문에 히스타민 분비 시 골수유래억제세포가 왕성해져 면역이 억제된다.->알레르기 체질 환자가 평소 감기나 암에 잘 걸리는 이유.

2. Ras 변아 시(췌장암의 90%, 대장암/간암의 40~50%에서 동반),
1) MHC(주요조직적합항원 클래스)1의 발현이 억제 되어 이것을 인식하고 공격하는 살해T세포를 무능화 하고,
2) EGFR(상피세포성장인자 수용체) 같은 성장인자를 차단해도 성장신호가 지속된다.

3. 염증과 암 줄기세포 조성의 마스터스위치인 NF-kB(엔에프카파비)경로가 활성화되면,
1) 대식세포가 오히려 암 줄기세포에게 영양을 공급하고 돕는 종양 관련 대식세포(TAM)로 변한다.
2) 암세포에서 PD-L1이 발현되어 킬러T세포의 눈을 멀게 하고, 자멸사(Apoptosis)를 유도한다.
3) 암 줄기세포는 수정 후 32세포기 이전의 배아줄기세포 상태로 돌아간(역분화) 것이기 때문에, 임신 5개월 이후에 형성되는 흉선분화 살해T세포가 암줄기세포를 비자기(non-self)로 인식 및 공격하지 못한다.
4) COX2/PGE2경로 활성에 의해 태반항원 HLA-G가 암 줄기세포에 발현되면 면역세포들이 오히려 모체의 자손, 즉 배아줄기세포로 인식하고 자궁속의 태아 성장 발육과 보존을 돕듯 암줄기세포를 돕는다.

4. 저산소 시,
1) 살해T세포와 자연살해세포(NK cell)의 정교한 암 인식장치인 NKG2D나 CD16 같은 인식장치가 감소하여 NK세포의 종양공격력이 상실되나 다행히 DNAM1 같은 인식장치는 저산소 비의존적이다.
2) 저산소로 HIF-1이 증가해 암세포 표면의 ADM10, PD-L1의 증가로 MICA가 분리되면 NK세포의 NKG2D 수용체가 차단되고, PD-L1은 킬러T세포의 눈을 멀게 하고 자멸사를 유도한다.

5. 세포가 염증으로 파괴되면 ATP가 세포외로 유출되는데 억제T세포의 CD39와 CD73에 의해 아데노신으로 분해되고, 거의 모든 면역세포에 존재하는 A2AR과 항원제시세포(APC)에 있는 A2BR에 아데노신이 결합하여,
1) T세포를 억제T세포로 뷴화 유도하고, 
2) 살헤T세포의 기능을 감소하고, 
3) 항원제시세포의 면역관용증가를 유도하여 면역을 억제한다.

즉, 저산소와 만성염증과 산성화로 종양미세환경이 더욱 열악해질수록 1) NF-kB경로, 2) JAK/STAT3경로, 3) COX2/PGE2경로가 활성화되면서 암세포가 더욱 역분화되어 임신초기 배아줄기세포 때의 유전자들이 다시 발현되어 암세포 뿌리인 암줄기세포가 더 많이 형성된다.

또한 암줄기세포가 많이 포함된 암세포조직일수록, 해독능력이 강한 체질일수록 항암제나 방사선 치료에도 불응하거나 내성이 강해지고, 면역억제세포들(TAM, MDSC, Treg, CD16음성NK세포 등)이 활성화되어 면역을 강화. 향상시킬수록 오히려 암의 증식과 전이, 재발을 돕는 면역패러독스작용이 일어나 더욱 악명 높은 악성 암 종이 된다.

그러므로 암을 치료할 때 세포독성화학항암제, 방사선, 수술, 표적치료제, 항암면역표적치료제를 하더라도 COX2/PGE2 및 NF-kB염증경로와 JAK/STAT3경로와 PI3K/Akt/mTOR경로 및 Ras경로 등의 세포신호 및 후성유전 작동 스위치(유전자의 발현)를 조절하는 천연물 신약이나 한약을 통합치료 해야 그나마 만전(萬全)을 기할 수 있다.

선천적인 유전자 돌연변이에 의한 암은 약 10~20%정도로 불가역적이고, 80~90%에 해당하는 대부분의 암은 먹거리, 식습관, 생활습관, 발암물질, 식품첨가물, 환경독소 등의 후성유전학적 영향에 의한 가역적인 것(유전자의 ‘염기서열 이상’을 돌연변이라 하고, 유전자의 ’발현 이상‘은 후성유전학적인 문제로, DNA의 메틸화와 히스톤의 아세틸화 및 miRNA의 작용 등에 의해 다양하게 수정된다.)이지만, 일단 발병하면 고치기 어려운 질병인 것이니만큼. 평소 좋은 먹거리와 식습관 및 생활습관, 바른 자세와 바른 마음 생활화 등을 통하여 암의 발병 원인들이 원천적으로 제공되거나 누적되지 않도록 예방하는 것이 최고 상책이다.(본 블로그의 “만성병의 원인”에 관한 글 참고 바랍니다.)


“사실, 암 줄기세포란 정상세포가 살아가기 힘들 정도로   만성 염증성 파괴 및 독소 누적과 영양불량 및 저산소 등 열악한 환경 속에서도 살고 싶어 하고, 또 살아남고자 하는 우리 몸 세포들의 처절한 생존 욕구 본능의 표출결과, 차라리 분화된 상태를 포기하고 다시 자신이 시작되었던 모체자궁속의 배아줄기세포 단세포 생물상태로 되돌아(역분화) 가면서 발생되는 것이기 때문에, 무조건 제거 박멸하는 ‘패도방식(覇道方式)’보다는 세포 삶의 환경과 조건을 개선시켜주면서 다시 각자의 위치에 걸맞는 세포로 재분화 되도록 선도(善導)하는 ‘왕도방식(王道方式)’으로 치료해야, 스스로 독한 반기를 거두며 정상조직으로 되돌아가 근본완치(영구관해)되는 것입니다.”

-임웅진 원장-